El tratamiento con un anticuerpo monoclonal que ya está en estudios clínicos para tratar la leucemia linfocítica crónica (LLC) también puede resultar eficaz contra el cáncer de ovario – y probablemente otras neoplasias malignas también -, informan investigadores de la Universidad de California, Escuela de Medicina de San Diego, en un estudio publicado el 17 de noviembre en la edición inicial en línea de Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Los hallazgos extienden el potencial antineoplásico de un anticuerpo monoclonal experimental llamado cirmtuzumab, desarrollado en el Centro de Cáncer Moores de la Universidad de California en San Diego por el Dr. Thomas Kipps, PhD, y sus colaboradores. Cirmtuzumab en la actualidad se halla en un estudio clínico de fase I primeramente en seres humanos para evaluar su tolerabilidad y eficacia en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.
Cirmtuzumab tiene acción específica sobre ROR1, una proteína utilizada por células embrionarias durante las primeras etapas del desarrollo y aprovechada por las células malignas para promover el crecimiento del tumor y las metástasis y estas últimas intervienen en 90% de todas las muertes relacionadas con cáncer.
Dado que las células adultas normales no expresan ROR1, los científicos sospechan que ROR1 es un biomarcador específico de células malignas en general y de las células precursoras de cáncer específicamente. Debido a que parece impulsar el crecimiento del tumor y la diseminación de la enfermedad, consideran que también representa una diana excelente para el tratamiento antineoplásico. Las investigaciones previas realizadas por Kipps y sus colaboradores han demostrado un vínculo entre RRO1 y el cáncer de mama y la LLC.
En su último artículo publicado en PNAS, Kipps y sus colaboradores investigaron si cirmtuzumab también podría ser eficaz para tratar el cáncer de ovario, el cual ha frenado los esfuerzos para descubrir una curación o un remedio a largo plazo. La mayoría de las pacientes con cáncer de ovario inicialmente responden bien a la quimioterapia antineoplásica anormal y a veces parecen quedar libres de la enfermedad, pero 85% presenta recaídas al cabo de dos años del tratamiento sistémico, a menudo con una forma más invasiva y diseminada de la enfermedad.
En más de 21.000 mujeres se establece el diagnóstico de cáncer de ovario cada año; más de 14.000 mueren por la enfermedad cada año. La tasa de sobrevida a 5 años después del diagnóstico es 44,6%.
El equipo del Centro de Cáncer Moores descubrió que las células precursoras de cáncer de ovario, que al parecer intervienen en la recidiva del cáncer y las metástasis y en gran parte son resistentes a la quimioterapia antineoplásica normal, expresan singularmente ROR1. Las pacientes cuyos tumores tenían altas concentraciones de ROR1 experimentaron formas más invasivas de cáncer de ovario. Tuvieron tasas más altas de recaídas y mediana de tiempo de sobrevida más breve que pacientes con concentraciones más bajas de ROR1.
«Las células embrionarias utilizan ROR1 para migrar y desarrollar nuevos órganos», dijo Kipps. «Las células precursoras de cáncer ulteriormente utilizan ROR1 para su propio crecimiento y diseminación por todo el cuerpo. Son básicamente las semillas del cáncer. Cuantas más semillas tenga un tumor, tanto mayor es su capacidad de producir recidivas después del tratamiento o de ocasionar metástasis».
Los investigadores evaluaron su teoría en ratones transgénicos que carecen de un sistema inmunitario, lo que les permitió injertar tumores de cáncer de ovario en los animales. «Los tumores crecen como lo harían en una persona. Mantienen la misma complejidad genómica y microambiental», dijo Kipps.
A algunos de los ratones con tumor implantado se les aplicó luego una infusión de dosis bajas de cirmtuzumab, que parece inducir al envejecimiento de las células precursoras de cáncer, al degradar su capacidad para crecer y producir metástasis. «Al parecer puede ser necesario ROR1 para mantener sanas a las células precursoras de cáncer», dijo Kipps.
Los científicos descubrieron que los ratones con tumores tratados mediante cirmtuzumab no formaban nuevos tumores – la enfermedad no producía metástasis – y los tumores residuales al parecer tenían agotamiento de células precursoras de cáncer. Cuando estos últimos tumores se implantaban en nuevos ratones no proliferaban ni se diseminaban.
«Se ha definido bien el genotipo de las células precursoras de cáncer para las neoplasias malignas de diversos órganos, pero aún no se ha podido identificar biomarcadores fiables de células precursoras de cáncer en el cáncer de ovario. ROR1 al parecer puede ser tal biomarcador», dijo el Dr. Robert C. Bast, Jr. profesor y vicepresidente de investigación transferible del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas. «Y el anticuerpo anti-ROR1 es una opción promisoria para el tratamiento de acción específica, sea solo o conjugado con péptidos tóxicos o una molécula pequeña». Bast no participó en el equipo que realizó el estudio.
Kipps dijo que los resultados confirman la idea de que por lo menos algunas formas de cáncer – tal vez muchas – sean el resultado de que las células malignas reactivan programas embrionarios con un efecto desastroso. «Si podemos controlar esto, evitar que las células precursoras de cáncer reactiven ese programa de crecimiento mediante la acción específica de ROR1, entonces podremos detener el cáncer y evitar su recidiva. Se tiene que ir tras las semillas del cáncer y destruirlas antes que germinen en tumores recidivantes o metástasis».
Referencias:
Kipps T. et al, Ovarian cancer stem cells express ROR1, which can be targeted for anti–cancer-stem-cell therapy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014; 201419599 DOI: 10.1073/pnas.1419599111
