Un nuevo estudio parece indicar una nueva forma potencial de bloquear uno de los oncogenes más frecuentes, sin ocasionar efectos secundarios graves.
El gen Notch desempeña un papel en muchos tipos de cáncer. Es el oncogén más frecuente en la leucemia linfoblástica aguda de linfocito T. Alrededor de 60% de los niños y adultos con leucemia de linfocito T son portadores de una mutación del gen Notch.
Sin embargo, los fármacos destinados a bloquear este gen han ocasionado efectos secundarios graves como diarrea intensa o tumores malignos de la piel.
Ahora un equipo del Centro de Cáncer Integral de la Universidad de Michigan ofrece una nueva diana potencial para bloquear Notch sin los efectos tóxicos.
Los investigadores descubrieron que una proteína llamada Zmiz1 se une a Notch, desencadenando la activación del gen en su función cancerígena. Sin embargo, Zmiz1 no repercute en las funciones saludables normales de Notch.
«Notch controla los genes que producen cáncer, pero también es importante para la salud. La dificultad radica en suprimir la función cancerígena de Notch pero conservar su función normal», dice Dr. Mark Chiang, PhD, profesor asistente de medicina interna en la Escuela Médica de la Universidad de Michigan.
«Si se desprende Zmiz1 de Notch, las células cancerosas mueren. Y Zmiz1 parece ser selectivo para activar las funciones cancerígenas de Notch», añade Chiang.
Los investigadores descubrieron que los ratones vivían más tiempo cuando se producía deleción de Zmiz1. Los ratones tenían un peso corporal normal y ningún efecto secundario grave tras el bloqueo de Zmiz1.
Los resultados del estudio se publican en línea en la revista Immunity.
«Nuestra meta es desarrollar un fármaco que actué precisamente entre Notch y Zmiz1 que pueda separar el enlace. Creemos que esto bloquearía la vía del cáncer de Notch sin ocasionar efectos secundarios tóxicos, como lo que vemos con inhibidores actuales de Notch», dice Chiang.
Aunque la mayoría de los niños con leucemia de linfocito T se curan, alrededor de 20% experimentarán recaídas. Estos niños afrontan un pronóstico desfavorable. Hasta el presente, no se dispone de fármacos de acción molecular específica para tratar a estos niños.
«Necesitamos desarrollar tratamiento contra Notch para tratar de ayudar a los niños con cáncer con recidiva y curarlos con menos efectos tóxicos o a largo plazo», dice Chiang. «Los fármacos que utilizamos en los tratamientos actuales a menudo son curativos, pero puede ser enorme precio que hay que pagar en cuanto a efectos tardíos».
Se necesita más investigación antes de llegar a este punto con los pacientes. Chiang y sus colaboradores tienen pensado utilizar ahora cristalografía de rayos X para crear una imagen tridimensional de Notch y Zmiz1 con el propósito de comprender cómo se están uniendo entre sí. Esto les permitiría diseñar un fármaco para separar las dos proteínas.
Referencias:
Mark Y. Chiang et al. The PIAS-like coactivator Zmiz1 is a direct and selective cofactor of Nortch1 in T-cell development and leukemia. Immunity, October 2015 DOI: 10.1016/j.immuni.2015.10.007
Fuente: Science Daily
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