Reducción de la expresión de Smad4 y la quimiosensibilidad del inhibidor de topoisomerasa de ADN en el cáncer de pulmón de células no pequeñas

Reducción de la expresión de Smad4 y la quimiosensibilidad del inhibidor de topoisomerasa de ADN en el cáncer de pulmón de células no pequeñas
22/08/2017

Smad4 es un supresor de tumores que transduce el factor de crecimiento transformante de señalización beta y regula la estabilidad genómica. En este estudio se comentó que anteriormente se encontró que Smad4 knockdown in vitro inhibió la reparación del ADN y el aumento de la sensibilidad a los inhibidores de ADN topoisomerasa. Tomando en consideración estos aspectos, los investigadores evaluaron la asociación entre la expresión Smad4 reducida y la sensibilidad del inhibidor de la topoisomerasa de ADN en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico humano (NSCLC) y evaluó la relación entre las alteraciones genómicas de Smad4 y las alteraciones moleculares en las moléculas de reparación del ADN.

Se identificaron retrospectivamente pacientes con NSCLC que recibieron etopósido o gemcitabina. La respuesta quimioterapéutica se cuantificó mediante criterios RECIST 1.1 y la expresión de Smad4 se evaluó mediante inmunohistoquímica. Las relaciones entre la mutación Smad4 y las mutaciones de la molécula de reparación del ADN se evaluaron utilizando conjuntos de datos públicamente disponibles.

Se identificaron 28 individuos que recibieron 30 tratamientos con gemcitabina o etopósido con regímenes para NSCLC. Se observó reducción de la expresión de Smad4 en 13/28 pacientes y no se asoció con diferencias significativas en los parámetros clínicos o patológicos. Los pacientes con expresión Smad4 reducida tuvieron una respuesta más grande a los regímenes que contenían el inhibidor de la topoisomerasa de ADN, luego los pacientes con alta expresión de Smad4 (-25,7% vs -6,8% en tamaño de lesión, p = 0,03). Esta relación fue más pronunciada con los regímenes que contenían gemcitabina. La respuesta global al tratamiento fue mayor en pacientes con expresión de Smad4 reducida (8/14 vs 2/16 p = 0.02). El análisis de los datos de The Cancer Genome Atlas reveló que la mutación Smad4 o la pérdida homocigótica era mutuamente excluyente con alteraciones genómicas en las moléculas de reparación del ADN.

La expresión reducida de Smad4 puede predecir la capacidad de respuesta a los regímenes que contienen inhibidores de topoisomerasa de ADN. Que Smad4 señalización alteraciones son mutuamente excluyentes con alteraciones en la maquinaria de reparación del ADN es compatible con un importante papel de Smad4 en la regulación de la reparación del ADN.

Referencias

Ziemke M, Patil T, et al, Reduced Smad4 expression and DNA topoisomerase inhibitor chemosensitivity in non-small cell lung cancer. Lung Cancer, Volume 109, July 2017, Pages 28-35
Tomado: Medcenter