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Factores biológicos y moleculares que predicen la respuesta a las terapias celulares adoptivas en el cáncer.

JNCI: Journal of the National Cancer Institute, djac088, https://doi.org/10.1093/jnci/djac088

Accepted manuscript

La terapia celular adoptiva (ACT) constituye un gran avance en el tratamiento del cáncer que se ha expandido en los últimos años debido a los impresionantes resultados que muestran respuestas duraderas e incluso curativas para algunos pacientes con neoplasias malignas hematológicas. ACT aprovecha la especificidad del antígeno y los mecanismos citotóxicos del sistema inmunitario, confiando particularmente en los linfocitos T del paciente para atacar y eliminar las células malignas. Este enfoque terapéutico personalizado ejemplifica el éxito del esfuerzo conjunto de investigadores básicos, traslacionales y clínicos que ha convertido al sistema inmunitario del paciente en un gran aliado en la búsqueda de la cura del cáncer. Las terapias celulares adoptivas mejoran constantemente para alcanzar una respuesta clínica beneficiosa máxima. A pesar de ser opciones terapéuticas muy prometedoras para ciertos tipos de cáncer, principalmente melanoma y neoplasias malignas hematológicas, estos tratamientos individualizados aún presentan varias deficiencias, incluidos costos elevados, desafíos técnicos, manejo de efectos secundarios adversos y una población limitada de pacientes que responden. Por lo tanto, es crucial descubrir y desarrollar biomarcadores confiables y robustos para identificar de manera específica y sensible a los pacientes que se beneficiarán más de ACT, así como a aquellos que tienen un mayor riesgo de desarrollar toxicidades potencialmente graves. Aunque aún no se han identificado lecturas únicas del éxito de la terapia celular infundida, se han reconocido ciertas características de las células adoptivas, el tumor y/o el microambiente tumoral para predecir el resultado de los pacientes con ACT. Aquí, comentamos sobre la importancia de los biomarcadores para predecir las posibilidades de éxito de ACT para maximizar la eficacia de los tratamientos y aumentar la supervivencia de los pacientes.

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JNCI: Journal of the National Cancer Institute, djac088, https://doi.org/10.1093/jnci/djac088

 

 

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Management and Care of Patients With Invasive Cervical Cancer: ASCO Resource-Stratified Guideline Rapid Recommendation Update

Chuang et al.

Published online: March 4, 2022

Tomado de: ·  JCO Global Oncology  vol 8

 

Resumen

Las actualizaciones de recomendaciones rápidas de ASCO destacan las revisiones para seleccionar las recomendaciones de las pautas de ASCO como respuesta a la aparición de datos nuevos y que cambian la práctica. Las actualizaciones rápidas están respaldadas por una revisión de evidencia y siguen los procesos de desarrollo de guías descritos en el Manual de Metodología de Guías de ASCO. El objetivo de estos artículos es difundir recomendaciones actualizadas, de manera oportuna, para informar mejor a los profesionales de la salud y al público sobre las mejores opciones de atención del cáncer disponibles.

ANTECEDENTES

En 2016, ASCO publicó una Guía estratificada por recursos sobre el manejo y la atención de mujeres con cáncer de cuello uterino invasivo.1 Una publicación reciente2 constituyó una fuerte señal para una actualización de las recomendaciones de la Guía estratificada por recursos de cáncer de cuello uterino invasivo de 2016 centrada específicamente en la terapia sistémica para

pacientes con cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente en entornos mejorados y máximos.

MÉTODOS

Se realizó una búsqueda bibliográfica específica para identificar ensayos clínicos de fase III relacionados con las recomendaciones de terapia sistémica en esta población de pacientes.

No se identificaron ensayos aleatorios adicionales. Se volvió a convocar al panel de expertos original para revisar la evidencia del ensayo KEYNOTE-826 y aprobar la recomendación actualizada.

REVISIÓN DE EVIDENCIA

Los investigadores de KEYNOTE-826 informaron un primer análisis intermedio de un ensayo aleatorizado de fase III, doble ciego (617 pacientes) de pembrolizumab más paclitaxel/quimioterapia con platino con o sin bevacizumab en comparación con placebo más quimioterapia con o sin bevacizumab en pacientes con , o cáncer de cuello uterino metastásico que no había recibido quimioterapia previa, con una mediana de seguimiento de 22 meses.2 Los pacientes con muerte programada ligando 1 (PD-L1) ≥ 1 fueron el 89% de cada brazo. En comparación con un régimen de placebo/quimioterapia, en todos los pacientes, independientemente del estado de PDL-1, la supervivencia libre de progresión (PFS) fue significativamente más larga, 10,4 (IC del 95 %, 9,1 a 12,1) versus 8,2 (IC del 95 %, 6,4 a 8,4). ) meses, con un cociente de riesgos instantáneos (HR) de 0,65 (IC del 95 %, 0,53 a 0,79; P < 0,001) en el grupo de pembrolizumab. La supervivencia general (SG) fue similarmente mayor en el grupo de pembrolizumab (el punto final coprimario) 24,4 versus 16,3-16,5 meses (HR 0,67 [IC 95 %, 0,54 a 0,84; P < 0,001]). En pacientes con PD-L1 ≥ 1, la SLP y la SG fueron más prolongadas en el grupo de pembrolizumab (SLP [HR 0,62 (IC del 95 %, 0,50 a 0,77; P < 0,001)]). Los resultados de eventos adversos (EA) se informaron con una mediana de duración del tratamiento de 10 versus 7,7 meses. Los EA de grado (Gr) ≥ 3 (informados por ≥ 20 % de los pacientes) fueron numéricamente mayores, 81,8 % frente a 75,1 %, con la intervención, pero estadísticamente similares (Tabla 1). Los AA Gr ≥ 3 más frecuentes fueron anemia (30,3 % frente a 26,9 %) y neutropenia (12,4 % frente a 9,7 %). Los AA potencialmente inmunomediados en los participantes tratados fueron mayores con pembrolizumab (11,4 % [Gr ≥ 3] frente a 2,9 % [Gr 3-4]). En los participantes tratados analizados mediante el uso concomitante de bevacizumab, pembrolizumab más bevacizumab tuvo un 83,7 % de Gr ≥ 3 EA frente a pembrolizumab solo, un 78,4 %. Read more on Management and Care of Patients With Invasive Cervical Cancer: ASCO…

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Eventos en pacientes que reciben inmunoterapia, Terapia dirigida o quimioterapia en el cáncer Ensayos clínicos.

JosephM. Unger, PhD; Riha Vaidya, PhD; Kathy S. Albain, MD ;Michael LeBlanc, PhD; Lori M. Minasian,MD; Carolyn C. Gotay, PhD; N. Lynn Henry, MD, PhD; Michael J. Fisch, MD; Shing M. Lee, PhD7; Charles D. Blanke, MD8; and Dawn L. Hershman, MD, MSJ

Clin Oncol 00. © 2022 por la Sociedad Americana de Clínica.

RESUMEN

PROPÓSITO

Las mujeres tienen más eventos adversos (AA) de la quimioterapia que los hombres, pero pocos estudios han investigado diferencias de sexo en terapias inmunitarias o dirigidas. Examinamos los AA por sexo en diferentes dominios de tratamiento.

 

MÉTODOS

Analizamos los EA relacionados con el tratamiento por sexo en los ensayos clínicos SWOG fase II y III realizados entre 1980 y 2019, excluyendo los cánceres específicos de sexo. Los códigos AE y el grado se categorizaron utilizando el Common Criterios de terminología para eventos adversos. Los EA sintomáticos se definieron como aquellos alineados con el National Resultados informados por el paciente del Instituto del Cáncer: criterios de terminología común para eventos adversos; basado en laboratorio o los EA observables/medibles se designaron como objetivos (hematológicos versus no hematológicos). multivariable Se utilizó regresión logística, ajustando por edad, raza y pronóstico de la enfermedad. Trece sintomáticos y Se examinaron 14 categorías objetivas de EA.

 RESULTADOS
 En total, N 5 23 296 pacientes (mujeres, 8838 [37,9 %]; hombres, 14 458 [62,1 %]) de 202 ensayos que experimentaron Se analizaron 274.688 EA; 17.417 recibieron quimioterapia, 2.319 recibieron inmunoterapia y 3.560 recibieron terapia dirigida. En general, el 64,6 % (n515 051) experimentó uno o más EA graves (grado $3). Las mujeres tenían un riesgo 34 % mayor de EA graves en comparación con los hombres (odds ratio [OR] 5 1,34; IC del 95 %, 1,27 a 1,42; P < 0,001), incluido un aumento del riesgo del 49 % entre los que recibieron inmunoterapia (OR 5 1,49; IC del 95 %, 1,24 a 1,78; P , .001). Las mujeres experimentaron un mayor riesgo de EA sintomáticos graves entre todos tratamientos, especialmente inmunoterapia (OR 5 1,66; IC 95 %, 1,37 a 2,01; p < 0,001). Mujeres recibiendo la quimioterapia o la inmunoterapia experimentaron un aumento de los AE hematológicos graves. Sin sexo estadísticamente significativo se encontraron diferencias en el riesgo de EA no hematológicos.
CONCLUSIÓN.

La mayor gravedad de los EA sintomáticos y hematológicos en mujeres en múltiples modalidades de tratamiento indica que existen diferencias sexuales de base amplia. Esto podría deberse a diferencias en AE notificado, farmacogenómica del metabolismo/disposición del fármaco, dosis total recibida y/o adherencia al tratamiento. Se observaron diferencias de sexo particularmente grandes para los pacientes que recibieron inmunoterapia, lo que sugiere que estudiar EAs de estos agentes es una prioridad.

 

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 Cómo el cáncer de ovario desafía la inmunoterapia

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y el Centro de Cáncer Moores de UC San Diego Health, con colaboradores del Instituto de Inmunología de La Jolla y otros lugares, han aclarado aún más cómo los tumores de cáncer de ovario desafían la inmunoterapia, identificando nuevos objetivos moleculares que podrían estimular la respuesta inmunitaria.

Los hallazgos se publican en la edición en línea de PNAS.

El cáncer de ovario es la quinta causa principal de muerte por cáncer entre las mujeres y la mayoría de estos casos son tumores de cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC), según la Sociedad Estadounidense del Cáncer.

HGSOC es letal en parte porque a menudo es resistente a la quimioterapia. La inmunoterapia, un enfoque terapéutico que utiliza el sistema inmunitario de una persona para combatir la enfermedad, ha resultado prometedora en muchos tipos de cáncer, pero los enfoques para usar la inmunoterapia aún no han tenido éxito en el HGSOC.

Un enfoque de la inmunoterapia se dirige a proteínas llamadas receptores de puntos de control que actúan como frenos en la activación del sistema inmunitario. Los inhibidores de los receptores de puntos de control liberan este freno, lo que permite que el sistema inmunitario ataque las células cancerosas.

Sin embargo, para que la inmunoterapia funcione eficazmente contra HGSOC, los tratamientos también deben desactivar el entorno protector creado por las células cancerosas. En el estudio dirigido por Duygu Ozmadenci, PhD, académico postdoctoral y autor principal David D. Schlaepfer, PhD, profesor en el Departamento de Obstetricia, Ginecología y Ciencias Reproductivas de la Facultad de Medicina de UC San Diego, brindan nuevos conocimientos sobre los detalles moleculares de la comunicación de las células tumorales e inmunitarias y la disfunción resultante en HGSOC. “El cáncer de ovario es uno de los mayores desafíos de la oncología”, dijo Schlaepfer. “Los tumores pueden desarrollarse sin síntomas evidentes. El signo más común de cáncer de ovario es la hinchazón abdominal cuando la enfermedad está avanzada, que es cuando se diagnostica a la mayoría de las mujeres”.

Ozmadenci y sus colegas encontraron que la activación de una proteína de señalización clave dentro de los tumores llamada quinasa de adhesión focal (FAK) regulaba la expresión de una proteína llamada CD155 que se une al receptor del punto de control llamado TIGIT en las células inmunitarias.

En efecto, el tumor está creando un ambiente seguro para que las células cancerosas crezcan y evadan la detección inmunológica en parte al mantener altos niveles de CD155 como escudo contra el ataque inmunológico.

En un modelo preclínico de cáncer de ovario agresivo, los investigadores encontraron que un fármaco oral anti-FAK redujo el CD155 y otras proteínas de control. Cuando se usó junto con una TIGIT de bloqueo de inmunoterapia, se observó una respuesta inmunitaria elevada contra las células de cáncer de ovario. Esto, a su vez, resultó en tumores más pequeños y una supervivencia más larga.

“Varias empresas están probando inhibidores de FAK y otras tienen anticuerpos inhibidores del receptor de punto de control TIGIT en ensayos clínicos”, dijo Schlaepfer.

“En los tumores HGSOC, donde son comunes los altos niveles de CD155 y FAK activo, nuestros resultados brindan un apoyo convincente para apuntar a FAK y TIGIT como parte de una nueva estrategia terapéutica de estimulación inmunológica”.

Fuente: Universidad de California – San Diego

PNAS, es una revista científica. Publicada semanalmente, es la publicación oficial de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos.

 11/abril/2022 ecancer