Los investigadores contribuyen al descubrimiento del mecanismo que conduce a la resistencia a los medicamentos en el cáncer de próstata.
El cáncer de próstata es el cáncer más común entre los hombres en los Estados Unidos.
Muchos pacientes pueden vivir una vida larga gracias a la detección temprana y al tratamiento con terapia de privación de andrógenos.
Sin embargo, a pesar de los beneficios de esta terapia, casi todos los pacientes eventualmente desarrollarán resistencia a los medicamentos y enfermedad recurrente.
En un nuevo artículo publicado en Science Translational Medicine, los investigadores del Moffitt Cancer Center revelan un mecanismo por el cual las células de cáncer de próstata se vuelven resistentes a través de la modificación molecular de la proteína receptora de andrógenos e identifican un posible enfoque de tratamiento que podría superar esta resistencia.
La terapia de privación de andrógenos ha sido el pilar del tratamiento del cáncer de próstata durante décadas.
El objetivo de esta terapia es reducir los niveles de hormonas llamadas andrógenos que estimulan el crecimiento de células de cáncer de próstata a través de enfoques quirúrgicos o médicos que apuntan a la señalización del receptor de andrógenos.
La terapia de privación de andrógenos mejora en gran medida la supervivencia, pero casi siempre conduce a una enfermedad recurrente llamada cáncer de próstata resistente a la castración.
Los científicos han descubierto que la resistencia se debe principalmente a la reactivación de la señalización del receptor de andrógenos a través de diferentes mecanismos y han desarrollado nuevos fármacos, como enzalutamida y abiraterona, para superar esta resistencia.
Desafortunadamente, los pacientes eventualmente también desarrollan resistencia a estos medicamentos en un período de tiempo relativamente corto.
Se han identificado varios mecanismos de resistencia a estos fármacos de nueva generación, pero estas modificaciones no están presentes en todos los pacientes, lo que sugiere que existen mecanismos de resistencia adicionales.
El equipo de investigación de Moffitt, en colaboración con científicos de la Universidad de Washington en St. Louis, quería identificar mecanismos de resistencia alternativos a la enzalutamida y la abiraterona en pacientes con cáncer de próstata.
Realizaron una serie de experimentos de laboratorio centrados en las modificaciones moleculares del receptor de andrógenos y sus interacciones con otras proteínas y el ADN.
Descubrieron que el receptor de andrógenos se modifica químicamente en dos sitios distintos.
Primero, una proteína llamada ACK1 agrega un grupo fosfato a la proteína receptora de andrógenos.
Esta modificación química permite una segunda modificación, durante la cual se añade un grupo químico acetilo.
Esta modificación se produce en un lugar del receptor de andrógenos que le permite activarse, incluso en presencia de enzalutamida.
Estos eventos combinados dan como resultado un ciclo de retroalimentación positiva durante el cual el receptor de andrógenos aumenta aún más los niveles de sí mismo, así como de la proteína ACK1.
Los investigadores confirmaron la importancia de estas modificaciones moleculares en experimentos con ratones.
Demostraron que el tratamiento de tumores de próstata resistentes a enzalutamida/abiraterona en ratones con un inhibidor de ACK1 diseñado por Moffitt llamado (R)-9b que se dirige a ACK1 suprimió el crecimiento tumoral y redujo los niveles de expresión de ACK1, el receptor de andrógenos y genes clave adicionales regulados por el receptor de andrógenos.
Es importante destacar que los investigadores también demostraron que el nivel de expresión de ACK1 y el receptor de andrógenos modificado eran más altos en muestras de tejido de pacientes con cáncer de próstata que en el tejido de próstata normal, y su expresión aumentaba a lo largo de la progresión del cáncer.
“Estas observaciones combinadas sugieren la importancia de estos eventos de modificación del receptor de andrógenos e interacciones de proteínas para el desarrollo de cáncer de próstata resistente a la castración”, dijo Nicholas Lawrence, Ph.D., coautor del estudio y miembro principal del Departamento de Descubrimiento de Fármacos.
“La identificación de un inhibidor de la quinasa ACK1 que tiene la capacidad de frustrar tanto las modificaciones como el hecho de que un inhibidor de ACK1 aún no ha avanzado a los ensayos clínicos, estos datos podrían abrir una nueva modalidad terapéutica para los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración recurrente, un necesidad actualmente insatisfecha”, agregó Harshani Lawrence, Ph.D., coautora del estudio y directora científica de Biología Química.
Fuente: Instituto de Investigación y Centro del Cáncer H. Lee Moffitt
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