Un estudio muestra cómo el cáncer de hígado secuestra la maquinaria del reloj circadiano dentro de las células.

6 de enero de 2023

El tipo más común de cáncer de hígado, el carcinoma hepatocelular (CHC), ya es la tercera causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo, y los casos van en aumento, tanto en los EE. UU. Como en todo el mundo.

Si bien la quimioterapia, la cirugía y los trasplantes de hígado pueden ayudar a algunos pacientes, los tratamientos dirigidos para el CHC podrían salvar millones de vidas más.

Estudios recientes han ofrecido pistas sobre un objetivo potencial: las proteínas del reloj circadiano dentro de las células, que ayudan a coordinar los cambios en el funcionamiento del cuerpo a lo largo del día.

Pero la mayor parte de esta investigación solo insinúa un vínculo indirecto entre la función del reloj circadiano y el HCC, por ejemplo, la observación de que las células recolectadas de pacientes con cáncer de hígado han alterado los ritmos circadianos. Ahora, un estudio dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina Keck de la USC no solo vincula directamente las proteínas del reloj circadiano con el cáncer de hígado, sino que también muestra con precisión cómo las células cancerosas secuestran la maquinaria del reloj circadiano para dividirse y propagarse.

La investigación, que acaba de publicarse en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, también encontró que inhibir las proteínas del reloj clave puede evitar que las células cancerosas se multipliquen.

“Los estudios anteriores no nos dieron una idea real de cómo podríamos usar un tratamiento específico para atacar los procesos dentro de las células de cáncer de hígado. En este artículo, estamos dando los primeros pasos hacia eso”, dijo el autor principal del estudio, Steve A. Kay, PhD, profesor universitario y rector de neurología, ingeniería biomédica y biología computacional cuantitativa en la Escuela de Medicina Keck de la USC y director del Centro Michelson de Biociencia Convergente de la USC.

La investigación es una colaboración entre expertos en biología celular y médicos del USC Norris Comprehensive Cancer Center, que es conocido por su liderazgo en ensayos clínicos para varios tipos de cáncer, incluido el CHC.

“Estamos muy emocionados de encontrar una estrategia de tratamiento nueva e innovadora que, en última instancia, pueda mejorar los resultados para los pacientes con cáncer de hígado”, dijo Heinz-Josef Lenz, MD, profesor de medicina y medicina preventiva, director asociado de investigación clínica y codirector del Programa de Cánceres Gastrointestinales de la USC Norris.

“Al enfocarnos en el reloj circadiano, no solo nos dirigimos a las células tumorales, sino también al área alrededor del tumor, lo que puede ayudar a aumentar la eficacia de otros tratamientos específicos”. Interrumpiendo el ciclo celular Para dilucidar el papel de las proteínas del reloj circadiano en el HCC, Kay, Lenz y sus colegas realizaron una serie de experimentos utilizando una combinación de cultivo celular, análisis genómico y modelos animales.

En primer lugar, los investigadores demostraron que dos proteínas reloj clave, conocidas como CLOCK y BMAL1, son fundamentales para la replicación de las células de cáncer de hígado en cultivos celulares.

Cuando se suprimen CLOCK y BMAL1, se interrumpe el proceso de replicación de las células cancerosas, lo que finalmente provoca la muerte celular o apoptosis. Desencadenar la apoptosis, durante la cual una célula deja de dividirse y luego se autodestruye, es el objetivo de muchos tratamientos modernos contra el cáncer.

A continuación, el equipo recurrió a su caja de herramientas de muestras genómicas, construidas a lo largo de años de investigación sobre las proteínas del reloj circadiano en el cuerpo, para comprender mejor el papel de CLOCK y BMAL1.

Entre otros hallazgos, demostraron que la eliminación de las proteínas reloj reducía los niveles de la enzima Wee1 y aumentaba los niveles del inhibidor de la enzima P21. “Eso es exactamente lo que quieres, porque cuando se trata de la proliferación de células cancerosas, P21 es un freno y Wee1 es un acelerador”, dijo Kay, quien también codirige el Centro Norris para el Desarrollo de Medicamentos contra el Cáncer de la USC. Finalmente, los investigadores probaron sus hallazgos in vivo.

Los ratones inyectados con células de cáncer de hígado humano no modificadas desarrollaron tumores grandes, pero aquellos a los que se les inyectó células modificadas para suprimir CLOCK y BMAL1 mostraron poco o ningún crecimiento tumoral.

Desarrollo de terapias dirigidas Comprender cómo las células cancerosas secuestran las proteínas del reloj circadiano es un gran paso para detener la propagación del cáncer de hígado, pero los investigadores tienen más preguntas que responder. Por ejemplo, Kay y su equipo esperan explorar la relación entre las proteínas del reloj circadiano, Wee1 y el gen P53.

El gen ayuda a prevenir el crecimiento de tumores en el cuerpo, y las mutaciones en P53 se han relacionado durante mucho tiempo con un mayor riesgo de varios tipos de cáncer. “Realmente necesitamos entender esa relación para identificar mejor qué pacientes podrían beneficiarse más de una terapia dirigida contra CLOCK y BMAL1”, dijo Kay. Él y su equipo también esperan comenzar a probar medicamentos experimentales que puedan atacar a CLOCK y BMAL1 en pacientes con cáncer de hígado.

El trabajo es parte de su cuerpo de investigación más amplio que analiza las proteínas del reloj circadiano en varios tipos de cáncer, incluidos el glioblastoma, la leucemia y el cáncer colorrectal.

Source: Keck School of Medicine of USC

 

Tomado de: ecancer. 10/1/2023