22/10/2014
Investigadores del Centro Médico NYU Langone y otras partes dicen que el bloquear la acción del «interruptor» de una enzima necesaria para activar el crecimiento tumoral está surgiendo como una estrategia práctica en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T.
Se estima que una cuarta parte de los 500 adolescentes y adultos jóvenes estadounidenses a quienes se les diagnostica cada año esta enfermedad invasiva no responde a la quimioterapia estándar dirigida a las células malignas
En un estudio sobre la investigación que se llevó a cabo con ratones y células de laboratorio humanas, y publicado en la edición del 23 octubre de la revista Nature, el equipo de investigadores de NYU Langone llegó a la conclusión de que la enzima JMJD3 actúa como un interruptor de «activación» del cáncer al desdoblar un grupo químico metilo de otra proteína que suele ser metilada por una enzima supresora de tumor. Esta enzima, conocida como complejo represor de Polycomb 2 (PRC2), actúa, a su vez, como un interruptor de «inactivación» para la proliferación de las células malignas.
Es esta desestabilización y separación de PRC2, la misma que los investigadores demostraron previamente, lo que conduce a la activación de la vía biológica de NOTCH1 —un proceso común a muchos tipos de cáncer pero sobre todo activo en por lo menos la mitad de todas las personas con leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T—.
«Nuestras investigaciones están demostrando una promesa increíble en el combate a esta enfermedad a un nivel de transcripción», dice el investigador principal del estudio y biólogo de cáncer de NYU Langone, Iannis Aifantis, PhD. «Estamos bloqueando la acción de enzimas que controlan la transcripción de proteínas que intervienen en la leucemia en vez de intentar suprimir directamente los genes de cáncer».
Los investigadores dicen que el laboratorio productor del fármaco, GlaxoSmithKline, ya está desarrollando un compuesto llamado GSKJ4, en fase de investigación, cuya vía de tratamiento sigue el mapa de camino biológico revelado en la nueva investigación. Si GSKJ4 funciona en otras pruebas para evitar que JMJD3 se desestabilice y desaloje PRC2, dice Aifantis, podría convertirse en la primera alternativa de su clase a la quimioterapia estándar en décadas para tratar esta forma de leucemia.
«El revelar las acciones de JMJD3 y bloquear satisfactoriamente la enzima para detener el avance del tumor, demuestra que los nuevos tratamientos para la leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T no son solo teóricos, sino prácticos», añade Aifantis, jefe del Departamento de Patología en NYU Langone y su Centro de Cáncer Laura and Isaac Perlmutter, y un científico en su carrera inicial en el Instituto Médico Howard Hughes.
Aifantis dice que los últimos hallazgos son la culminación de varios años de investigación realizada por su equipo para descubrir precisamente cómo PRC2 suprime el crecimiento del tumor desde que comunicaron inicialmente el fenómeno en la leucemia (Nature Medicine in 2012.) Para el presente estudio, investigaron exactamente cómo la desmetilación —eliminación de un enlace químico metilo— desencadena la cadena de eventos que desaloja PRC2 de las células, eliminando con ello la supresión de NOTCH1 por PRC2, que directamente se une y activa a los genes oncógenos.
Específicamente, se enfocaron en una proteína controlada y metilada por PRC2 llamada histona 3 lisina 27 (H3K27) así como otras dos enzimas muy vinculadas a H3K27 —JMJD3 y UTX (proteína ligada a X de repetición de tetratricopéptido ubicuamente transcrito)—. Lo que reveló el estudio es que JMJD3 era muy activa tanto en células de la leucemia de ratones como en humanas en todas las etapas de crecimiento y desarrollo del tumor. En cambio, UTX no se producía en exceso en la leucemia, pero estaba muy activa en células no cancerosas de ratón y humanas. Cuando se trató a las células de leucemia de ratones y humana con el fármaco experimental GSKJ4, la actividad de JMJD3 se detuvo y todas las células cancerosas finalmente murieron, informan los investigadores.
Experimentos genéticos subsiguientes demostraron que en ratones leucémicos creados de manera que no puedan elaborar JMJD3, disminuyó la actividad de NOTCH1, en tanto que se mantuvo igual la actividad de UTX. La enfermedad también avanzó con mucha más rapidez, según descubrieron, en ratones criados sin UTX, en tanto que los ratones vivieron más tiempo si producían UTX. Los hallazgos parecen indicar que la producción de UTX controla a varios genes supresores de tumor.
Para confirmar sus hallazgos, los investigadores efectuaron detección de más de 200 muestras de sangre de niños y adultos con leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, lo que reveló varias mutaciones comunes en UTX.
Se tienen planes, dice Aifantis, para evaluar GSKJ4 contra células de la leucemia humana trasplantadas a ratones. En otros experimentos se utilizará la molécula del fármaco en combinación con la quimioterapia antineoplásica estándar en animales con leucemia.
«Nuestro estudio sirve de recordatorio valioso de simplemente cuán complejos pueden ser las neoplasias malignas como la leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, y que las enzimas pueden desempeñar muchas funciones, incluso contrapuestas, tanto en el crecimiento como en la supresión del tumor», dice Aifantis.
Referencias:
Aifantis I. et al, Contrasting roles of histone 3 lysine 27 demethylases in acute lymphoblastic leukaemia. Nature, 2014.
Fuente: Science Daily
