Pablo Gastaminza se incorporó el año pasado al Centro Nacional de Biotecnología (CNB) para continuar el trabajo que llevó a cabo durante años en el Instituto Scripps de Investigación de La Jolla, en California. El objetivo de su grupo es conocer más a fondo el virus de la hepatitis C y, para ello, se vale de la farmacología. A su juicio, los fármacos sirven, además de para tratar la enfermedad, para conocer aspectos básicos de la infección: “Partiendo de la farmacología podemos ver qué sucede con el virus y la célula infectada”.
Gastaminza ha explicado a Diario Médico los orígenes de su investigación para lo que ha retrocedido más de veinte años: “Desde 1989, año en que se clonó el primer virus de la hepatitis C, se ha tomado ARN de pacientes para introducirlo en células e intentar generar nuevos modelos de cultivo. Pero los resultados no fueron satisfactorios hasta que Takaji Wakita, de la Universidad de Tokio, tomó una muestra de un paciente con infección aguda hepática y niveles muy altos de virus, generó por clonación molecular un clon infeccioso y probó con éxito su utilidad en cultivo celular”.
Preguntar sin respuesta
Gracias a que Wakita compartió su hallazgo, tres laboratorios pudieron trabajar sobre este modelo. Gastaminza fue partícipe de las publicaciones que se derivaron de esas investigaciones: “Empezamos a explotar este sistema de cultivo porque había muchísimas preguntas básicas por responder: cómo se ensambla el virus, cómo entra en la célula, cómo la abandona, qué genes celulares están implicados en la salida y entrada del virus, etc.”.
Junto a sus colaboradores en el Scripps, el investigador español desarrolló una estrategia que permitía analizar miles de compuestos farmacológicos frente al virus de la hepatitis C. Este fue el primer paso para iniciar un screening sobre una librería de compuestos, entre los que destacan principalmente fármacos anfifílicos catiónicos inhibidores de la entrada del virus. También han trabajado con antioxidantes inhibidores del ensamblaje de partículas y antidepresivos, entre otros.
De esta forma, han dado con un antiviral “del que desconocemos su labor y cómo la realiza, aunque sabemos a qué parte de la infección afecta, qué proteína viral se ve implicada (NS5A) y qué tipo de resistencias genera”. Para mejorar el conocimiento de su mecanismo molecular, el grupo de Gastaminza en el CNB sigue colaborando con el equipo estadounidense.
Al trabajar con este sistema se desconoce cómo se va a comportar cada compuesto, o si afecta a la entrada, la salida, la replicación y la producción de más partículas: “Es una ventaja, porque se trata de un cribado no sesgado que se aleja de lo común, que es tomar una proteína purificada con actividad concreta y buscar un inhibidor, para luego trasladar esta información a modelo celular y animal”.
¿Cómo actúa la diana?
Los investigadores se ahorran este proceso, pero la cruz de la moneda supone desconocer qué labor lleva a cabo el compuesto. Pese a ello, Gastaminza cree que “mientras investigamos este punto aprendemos mucho sobre el virus de la hepatitis C, como se ha visto en el hallazgo de NS5A. Disponemos de una diana pero no sabemos cómo se comporta molecularmente”.
Trabajar a la inversa también les ha dado alegrías: “En compuestos que sí sabemos cómo afectan a la célula, con diana conocida y aplicación clínica ya validada, tratamos de demostrar si un determinado factor celular está implicado en el ciclo de infección del virus”. Este abordaje ha permitido identificar factores celulares que necesita el virus para infectar: “Hemos dado con dos o tres genes, cuya diana ya se conoce, aún pendientes de publicación”. Las respuestas, poco a poco, van llegando.
