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NEOXH es el primer estudio que investiga el potencial de este anticuerpo monoclonal. Se calcula que entre el 15 y el 19% de los cánceres de estómago sobreexpresan HER2.

Si desde hace unos meses ya es posible en nuestro país tratar el cáncer gástrico avanzado HER2 positivo avanzado con una terapia biológica (en concreto con trastuzumab), ahora un nuevo estudio determinará sus beneficios cuando los tumores se encuentran en estadios más precoces. En concreto, este trabajo español denominado NEOXH en el que están participando más de 30 centros nacionales, es el primero en el mundo que analizará si añadir trastuzumab a quimioterapia como terapia perioperatoria, es decir antes y después de la cirugía, mejora la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes.

“Trastuzumab ha mostrado aumento de la supervivencia en este tipo de tumor y parece lógico pensar que los resultados en tumores avanzados se observarán también en fases más precoces”, explica el Dr. Fernando Rivera, coordinador del estudio y miembro del Servicio de Oncología Médica del Hospital Marqués de Valdecilla de Santander. “Por otra parte, con este fármaco tenemos la experiencia previa en cáncer de mama: primero observamos su eficacia en enfermedad metastásica y luego ésta se reprodujo en estadios iniciales. Esperamos que en el caso del cáncer gástrico el proceso sea similar”, añade este especialista.

En la investigación participarán pacientes diagnosticados de adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica, resecable (estadios II-IV), cuyos tumores sobreexpresen la proteína HER2 (para lo que previamente se les habrá realizado la prueba de determinación de HER2 a todos y los HER2 positivos podrán ser incluidos en el estudio). Una vez entren a formar parte del estudio, la medicación que se les aplicará antes y después de la cirugía consiste en la combinación de las quimioterapias capecitabina y oxaliplatino con el tratamiento biológico trastuzumab; “la pauta del estudio, -explica el Dr. Rivera-, es la administración de 3 ciclos antes de la intervención, 3 después y 12 posteriores únicamente con trastuzumab, sin quimioterapia”. Según este especialista, el tratamiento perioperatorio en pacientes candidatos a cirugía es una estrategia que ha mostrado ser beneficiosa. “Hay bastantes posibilidades de que los resultados de este estudio sean un éxito, porque la base es muy sólida”, añade el Dr. Rivera.

Desde que comenzara el reclutamiento de pacientes, hace un año, ya son 24 los hospitales que participan en la investigación, aunque se espera que próximamente sean 34 centros. Aproximadamente 280 pacientes con cáncer gástrico o de la unión gastroesofagica serán testados para el HER2. Este trabajo es el primero en marcha para analizar el tratamiento perioperatorio del cáncer gástrico con trastuzumab y “constituye,- en palabras del Dr. Rivera-, una magnífica oportunidad para la investigación oncológica española, para que nuestro país sea pionero en este campo”.

Este tipo de tumor -con niveles elevados de proteína HER2- representa entre el 15 y el 19% de los carcinomas gástricos, tumores de los que cada año se diagnostican en España 11.000 nuevos casos. Además, el hecho de que esta enfermedad no presente síntomas en las fases iniciales dificulta su detección precoz. La disponibilidad de un tratamiento específico para este tipo de tumor hace necesaria la selección de pacientes mediante tests de determinación para conocer quiénes se pueden beneficiar de la terapia.

Según el Dr. Alberto Muñoz Terol, Premio Rey Jaime I de Investigación Básica en 1993 en España, a las dosis adecuadas podría disminuir a la mitad las muertes provocadas por este tipo de tumor.

El Dr. Alberto Muñoz Terol, Premio Rey Jaime I de Investigación Básica en 1993, ha asegurado que, si de forma preventiva se emplease la vitamina D en los casos de carencia, se podrían reducir a la mitad las muertes por cáncer de colon en España, que ascienden a unas 10.000 al año.

Así lo manifestó durante su intervención en las jornadas del “Metabolismo del Calcio. Aplicaciones clínicas”, organizadas por la Fundación Valenciana de Estudios Avanzados, en las que animó a las administraciones públicas a que incorporen este protocolo en el sistema sanitario español.

El Dr. Muñoz insistió en que no es un tratamiento terapéutico para el cáncer de colon, “pero sí un eficaz tratamiento preventivo, siempre bajo prescripción médica”, según informa la Fundación en un comunicado.

Entre las aportaciones del Dr. Muñoz Terol figuran el descubrimiento del efecto de la vitamina D y otras hormonas como la tiroidea y los corticoides en la prevención de la proliferación celular de colon y mama. La vitamina D, explicó, además de regular el metabolismo del calcio y el fosfato en la biología ósea, evita el crecimiento tumoral y la metástasis.

Su equipo de investigación en el CSIC estudia las acciones de un derivado de la vitamina D en el cáncer de colon y de mama, así como el mecanismo molecular de dos nuevos agentes antitumorales en desarrollo clínico.

Este investigador manifestó que el organismo “necesita vitamina D para absorber el calcio, pero solo un 10% de la cantidad necesaria de vitamina D activa se obtiene de una dieta sana, lo que causa una absorción insuficiente del calcio que tomamos”. A su juicio, “la vitamina D no es técnicamente una vitamina, pues el 90% de la que está presente en nuestro organismo se sintetiza en la piel por acción de la radiación ultravioleta solar y es un regulador de la expresión génica, como sucedo con otras hormonas”.

Numerosos estudios científicos sugieren la asociación del déficit de vitamina D con un riesgo elevado de desarrollar diversos tipos de cáncer, especialmente de colon, mama, próstata y otros. El análisis de sus efectos en células en cultivo y en modelos animales indica una “compleja acción antitumoral” a distintos niveles de los compuestos de vitamina D.

El Dr. Muñoz destacó que la forma “más activa de la vitamina D se produce de forma natural en el cuerpo después de exponerse a la luz solar. Con 20 minutos semanales, cuando la intensidad de la radiación es suficiente, se puede producir toda la vitamina D que necesita el ser humano”.

En España esa radiación solar es adecuada de abril a octubre, pero no el resto del tiempo”. Tal como apuntó la Dra. Cecilia Martínez, pediatra del Hospital Clínico de Valencia, se han detectado niveles bajos de vitamina D y calcio en niños españoles, incluso raquitismo en casos en que la dieta es inadecuada, y cuando se producen trastornos de la alimentación.

En otros países desarrollados, el sistema sanitario contempla como análisis sistemáticos medir los niveles plasmáticos de vitamina D, y en caso de ser bajos, se prescriben las dosis adecuadas para cada caso de vitamina D y calcio. En cualquier caso, el Dr. Muñoz alerto ante el uso “indiscriminado” de la vitamina D, “ya que el exceso es peligroso”.

“Su posible utilidad en prevención y terapia de los distintos tipos de cánceres, al igual que en el caso de otras enfermedades como algunas infecciosas o autoinmunes, cardiovasculares o diabetes en las que se ha propuesto su acción beneficiosa, debe determinarse en ensayos clínicos adecuados y bien diseñados”, afirmó.

Se trata de un hallazgo del proyecto europeo MetaHIT, cuyo fin es investigar el microbioma humano y que en España coordina el Dr. Francisco Guarner desde el Instituto de Investigación Vall d’Hebron.
Investigadores del Instituto de Investigación Vall d’Hebron (VHIR) han contribuido al descubrimiento de la existencia de tres grupos de poblaciones bacterianas que clasifican a la población mundial según tres tipos de flora intestinal (microbioma humano), algo parecido a lo que sucede con los grupos sanguíneos. Esta clasificación a escala mundial permite a los investigadores acotar, en su búsqueda, el número de variables que pueden estar implicadas en enfermedades, acercando más la correlación entre el estado de la flora intestinal y el estado de salud de la persona.

Los resultados de esta fase del estudio, que supone un avance importante del proyecto europeo MetaHIT, acaban de ser publicados en Nature. Los investigadores esperaban hallar diferencias en el microbioma según razas, nacionalidades, entorno o tipo de dieta. En cambio, de manera sorprendente, estos resultados han agrupado a los humanos –independientemente de su procedencia- en tres grandes grupos, según la bacteria dominante, y será esta bacteria la que determina qué otras especies conviven con ella y, por tanto, qué otras especies conforman el microbioma de un individuo.

“Es como si la población de bacterias del intestino de una persona constituyera un ecosistema. En nuestro planeta disponemos de diferentes ecosistemas terrestres (bosques tropicales, desiertos, sabana, bosque mediterráneo, etc.) y en cada uno de ellos crecen determinadas especies vegetales. No encontraremos un abeto en medio del desierto ni un pino mediterráneo en un bosque tropical ni una liana en un bosque mediterráneo. A su vez, las especies dominantes de estos ecosistemas determinan qué otras especies vegetales crecerán a su alrededor. Pues lo mismo sucede en el intestino humano: existen tres tipos de flora intestinal, cada uno con una determinada bacteria dominante que da pie a que haya más o menos bacterias de otro tipo”, explica el Dr. Francisco Guarner, responsable del proyecto MetaHit en España y coordinador del grupo de investigación en fisiología y fisiopatología digestiva del VHIR, además de participante en el consorcio biomédico CIBERehd.

Este avance da información de gran valor a los investigadores, pues habrá que tener muy en cuenta a estos grupos a la hora de buscar diferencias entre el microbioma humano en situación de salud y enfermedad y, también, según el Dr. Guarner, “se trata de información crucial en el momento de plantear la posibilidad de trasplantes de esta flora intestinal”. También podría dar pie a otras investigaciones que revelaran las diferentes respuestas de estos tres grupos a la ingesta de dietas y fármacos. Por otra parte, en el artículo también se muestran algunos resultados que correlacionan ciertos marcadores genéticos y funcionales de la flora intestinal con la edad, índice de masa corporal y sexo del paciente.

En 2010 se logró descifrar la caracterización y variabilidad genética de las comunidades microbianas que viven en el tubo digestivo de los humanos. Después de este hallazgo, la investigación ya se encaminó hacia la búsqueda de la funcionalidad de estos genes en determinadas patologías para así establecer las diferencias entre el microbioma intestinal en individuos sanos y enfermos.

Con este objetivo se sometieron a un estudio multifactorial las muestras de flora intestinal de pacientes de España, Dinamarca, Francia, Italia, Japón y Estados Unidos con el fin de agruparlas según su similitud. Debido a la gran cantidad de datos de secuenciación generados en este estudio (más de un terabyte de secuencias), este primer análisis necesita de una capacidad computacional que sólo está al alcance de unos pocos centros europeos, como el Barcelona Supercomputing Center, que colabora en el proyecto. Después de un complejo análisis bioinformático, los resultados fueron sorprendentes: las muestras se clasificaban en tres grupos bien diferenciados, que no respondían ni a nacionalidad, ni enfermedad, ni raza; sino al tipo de microbioma intestinal. “Antes -explica el Dr. Guarner- se decía que cada individuo tenía una flora intestinal propia y diferente, algo así como las huellas digitales. Ahora deberemos cambiar este concepto y pensar que la funcionalidad de la flora intestinal permite clasificarla en tres grupos”.

Aunque no se conoce el origen de esta diferenciación ni tampoco, si se podrán mezclar o no estos microbiomas entre sí. “Tal vez tenemos que empezar a pensar en el tipo de flora intestinal como si se tratara de un grupo sanguíneo, especialmente cuando se aborden determinados tratamientos como en el caso, por ejemplo, de los trasplantes del microbioma como el que logró nuestro equipo el año pasado”, apunta el Dr. Guarner. Este descubrimiento supone un gran avance para desvelar los parámetros de la flora intestinal que caracterizan el estado de salud del paciente. “Ahora ya sabemos qué bacterias nos clasifican en uno de estos tres grupos y sólo queda ver qué parámetros, dentro de cada uno de estos grupos, nos sitúan en un estado de normalidad o enfermedad. De hecho, ya estamos trabajando en ello y esperamos tener resultados muy pronto”, sigue Guarner.

El proyecto MetaHIT pretende estudiar los microorganismos del intestino y sus actividades biológicas con el fin de adquirir suficiente conocimiento como para poder determinar qué parámetros indican un funcionamiento de la actividad intestinal normal y cuáles pueden relacionarse con algún desorden intestinal o nutricional (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad, etc.), para que, frente a una determinada enfermedad, se pueda realizar un análisis de la flora intestinal, ver qué falta o qué hay en exceso y corregirlo como parte del tratamiento del desorden intestinal.

Este proyecto europeo MetaHIT formado por 13 entidades europeas, entre la que se incluye VHIR como único participante del Estado español recibió, a mediados del 2008, 11,4 millones de euros de la Unión Europea para investigar el microbioma humano. El presupuesto total del proyecto se aproxima a los 22 millones de euros y cuenta además con las aportaciones individuales de los 13 miembros del consorcio y de la multinacional farmacéutica UCB.

Científicos del Laboratorio de Neurobiología del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF) han determinado la secuencia de los mecanismos y alteraciones cerebrales por los que el fallo hepático agudo conduce a la muerte. La investigación ha determinado el orden en el que van sucediendo las alteraciones cerebrales progresivamente, con el objetivo de diferenciar distintas fases que podrían contribuir en un futuro a tratamientos más dirigidos y efectivos. El fallo hepático agudo ocurre con intoxicaciones graves -como por ejemplo por ingesta de setas venenosas o paracetamol- que provocan progresivamente la muerte masiva de células del hígado (hepatocitos). Por esta razón, el hígado ya no puede ejercer su función de eliminar toxinas, y este hecho provoca que las sustancias tóxicas como por ejemplo el amonio, lleguen al cerebro, ocasionando daños graves.

Según explica Vicente Felipo, investigador principal del Laboratorio de Neurobiología del CIPF, “tras el análisis de las alteraciones que hay en el cerebro, hemos comprobado que estas alteraciones son distintas en distintas áreas y que van progresando, lo cual quiere decir que dependiendo de en qué fase se encuentre el paciente, el tratamiento tendrá que ser uno u otro”.

Asimismo, otra contribución importante consiste en que los investigadores han descubierto que las alteraciones tempranas no ocurren en la corteza cerebral como se creía hasta el momento, sino en otras áreas. Como apunta Felipo, “esto quiere decir que para evaluar qué le está pasando a un paciente, habrá que examinar antes otras áreas cerebrales”.

El artículo fue publicado en la revista Gastroenterology (doi:10.1053/j.gastro.2010.10.043), donde se exponen el orden y los detalles de las alteraciones cerebrales ocasionadas por el fallo hepático agudo.

La investigación se llevó a cabo en modelos animales con fallo hepático agudo, y en él se realizaron estudios de resonancia magnética con los que se analizaron 19 áreas cerebrales distintas.

Hasta el momento, se conocía que la causa del fallecimiento de algunos pacientes con fallo hepático agudo era un aumento de la presión intracraneal. Además, estudios anteriores apuntaban la existencia de un “edema citotóxico”, es decir, un aumento del volumen de los astrocitos que se producía en las etapas finales. Sin embargo, no se conocían con exactitud ni los mecanismos ni el orden de los factores que conducen a ese aumento de la presión intracraneal tal que conlleva la muerte.

Los investigadores del CIPF descubrieron que, antes del edema citotóxico, ocurren otras alteraciones como la permeabilización de la barrera hematoencefálica, fenómeno que conduce a un “edema vasogénico”. Como apunta Felipo, “en el edema vasogénico, que nosotros hemos visto que ocurre antes, el agua se acumula fuera de las células, y no dentro como ocurre con el edema citotóxico, y esto es importante a la hora del tratamiento, ya que no se tratan del mismo modo”. Así pues, en la investigación llevada a cabo se ha descubierto que durante la progresión del fallo hepático, las alteraciones cerebrales tempranas incluyen estas alteraciones en la barrera hematoencefálica.

Los científicos también determinaron que los mecanismos de las alteraciones son diferentes en las diferentes áreas cerebrales, ya que en algunas áreas está presente el edema vasogénico identificado y en otras no.

Otra contribución importante del artículo se basa en que, hasta el momento, la mayoría de estudios se centraban en la corteza frontal, y como señala Felipo “nosotros hemos visto que la corteza frontal es precisamente el área que se altera más tarde; y al mirar en otras áreas hemos descubierto que el cerebelo y el hipotálamo son algunas de las zonas del cerebro que se alteran más tempranamente”.

En una fase más tardía, conforme va progresando el fallo hepático, van aumentando más los niveles de amonio y de glutamina en el cerebro. Como señala Felipo, “este aumento de amonio es el que hace que después se produzca acumulación de agua dentro de las células y por tanto un edema citotóxico; pero en cualquier caso esto ocurre más tarde, cuando la presión intracraneal ya ha aumentado por los otros efectos descritos anteriormente”.

El objetivo de este estudio consiste en conseguir identificar los mecanismos y las zonas dañadas para contribuir a tratamientos más específicos y dirigidos que podrían alargar la supervivencia del paciente. En este sentido, Felipo afirma que “los estudios realizados implican que en una fase más temprana, lo primordial sería tratar el edema vasogénico, y en una fase más tardía habría que tratar el edema citotóxico, cada parte mediante procedimientos distintos”.

El avance en el conocimiento de los mecanismos del fallo hepático agudo contribuye a la aplicación clínica, ya que si se aumentan las posibilidades de supervivencia, hay más tiempo para lograr que el hígado se regenere por sí mismo (el hígado es el único órgano con capacidad para autoregenerarse); o para localizar un hígado adecuado y compatible para el trasplante en los casos en los que el trasplante es el único tratamiento posible.

Según Felipo, “la aplicación terapéutica de nuestro estudio es directa, debido a que va dirigida a la clínica y a los pacientes. Cualquier hallazgo que sea capaz de conseguir que el paciente sobreviva más tiempo al fallo hepático agudo ofrece más posibilidades para el tratamiento, ya sea la regeneración del hígado o el trasplante”.

El Laboratorio de Neurobiología del CIPF cuenta con una extensa experiencia en el estudio del fallo hepático agudo y crónico, y en los mecanismos dirigidos a aumentar la supervivencia e identificar los mecanismos y posibles tratamientos de estas dolencias.

Valencia, marzo 28, 2011 Noticias Médicas
Nota: los usuarios del dominio *.sld.cu, tienen acceso al texto completo (pdf) de este artículo en Hinari

Gastroenterology: Brain Region-Selective Mechanisms Contribute to the Progression of Cerebral Alterations in Acute Liver Failure in Rats Original Research Article
Volume 140, Issue 2, February 2011, Pages 638-645

Los pacientes de trasplante de hígado que dejan de fumar tienen menos probabilidades de desarrollar cánceres relacionados con el tabaquismo, según sugiere un estudio reciente.

Investigadores españoles revisaron datos de cientos de pacientes que se sometieron a un primer trasplante de hígado entre abril de 1990 y diciembre de 2009. Durante el periodo de seguimiento promedio de 7.5 años, los pacientes que dejaron de fumar tras el trasplante tuvieron una menor incidencia de cánceres relacionados con el tabaquismo que los que continuaron haciéndolo.

Se identificaron cánceres relacionados con el tabaquismo en 13.5 por ciento de los pacientes que murieron durante el periodo del estudio. En total, se diagnosticó a 26 pacientes con 29 cánceres relacionados con el tabaquismo.

Los tipos de cánceres observados en este estudio fueron los de pulmón, cabeza y cuello, esófago, y de riñón y tracto urinario (que no fueran de próstata).

Algunos estudios anteriores habían sugerido que una mayor duración o potencia del tratamiento de inmunosupresión podrían asociarse con un mayor riesgo de cáncer entre los pacientes de trasplante. Pero el estudio no encontró esa relación.

En su lugar, los investigadores concluyeron que fumar tras un trasplante aumenta el riesgo de cáncer, y que dejar de fumar después del trasplante reduce ese riesgo.

El estudio aparece en la edición de abril de la revista Liver Transplantation.

“Debido a que fumar es un importante factor de riesgo de malignidad, los programas de intervención y evaluación preventiva podrían ayudar a reducir la tasa de mortalidad relacionada con el cáncer en los pacientes de trasplante de hígado”, concluyó en un comunicado de prensa de la Asociación Estadounidense para el Estudio de las Enfermedades de Hígado y la Sociedad Internacional de Trasplantes de Hígado el Dr. J. Ignacio Herrero, líder del estudio.